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高血壓是心血管疾病最主要的危險因素，血管內(nèi)皮功能障礙和動脈僵硬度增加是高血壓血管損傷的常見表型。雖然高血壓及相關(guān)血管損傷的臨床與基礎(chǔ)研究取得了長足的進步，但是從血管衰老的視角揭示高血壓血管損傷發(fā)病新機制，發(fā)展基于靶向血管衰老干預(yù)高血壓的新策略，目前尚未見報道。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一種參與細胞生物學(xué)活性的關(guān)鍵輔因子，既往研究證實在衰老過程中NAD+水平下降，然而，高血壓患者NAD+的變化及其與血壓升高和血管損傷的關(guān)系及分子調(diào)控機制亟待開展研究。

2023年9月18日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院陶軍教授、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院/中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣西醫(yī)院夏文豪教授與中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院黃輝教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊（IF=39.3）在線發(fā)表了題為“NAD⁺ exhaustion by CD38 upregulation contributes to blood pressure elevation and vascular damage in hypertension” 的研究論文，首次揭示了CD38激活介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞NAD+耗竭在高血壓患者血壓升高和血管損傷中的作用，闡明了血管浸潤的巨噬細胞釋放IL-1β激活內(nèi)皮JAK1/STAT1信號通路上調(diào)CD38表達的分子機制，證實了補充NAD+或抑制CD38激活是治療高血壓的新策略。

首先，該研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者外周血單個核細胞中NAD+水平下降44%，且與血壓升高和血管功能損傷相關(guān)，進一步檢測高血壓患者主動脈組織證實NAD+水平降低；同時構(gòu)建高血壓小鼠模型，與臨床結(jié)果一致，高血壓小鼠主動脈組織和主動脈內(nèi)皮細胞中NAD+水平下降，而補充NAD+能降低高血壓小鼠血壓、改善血管功能和抑制血管重構(gòu)。為進一步驗證NAD+調(diào)節(jié)血壓和保護血管的有益作用，研究者開展了臨床試驗，高血壓患者接受6周NAD+前體β-煙酰胺單核苷酸(NMN)治療，結(jié)果顯示，高血壓患者NAD+水平提升43%，同時伴隨動脈血壓的下降、血管內(nèi)皮功能的改善和動脈僵硬度的降低。

為明確高血壓內(nèi)皮細胞NAD+水平降低的原因，研究者通過篩選NAD+合成與代謝的相關(guān)酶，發(fā)現(xiàn)CD38作為NAD+消耗的關(guān)鍵限速酶，在高血壓病理生理狀態(tài)下表達顯著升高。為了證實CD38上調(diào)介導(dǎo)的NAD+耗竭與血壓升高和血管損傷的關(guān)系，該研究首先在體外內(nèi)皮細胞實驗中發(fā)現(xiàn)CD38高表達導(dǎo)致NAD+水平下降；其次構(gòu)建在體高血壓CD38敲除小鼠模型，結(jié)果表明CD38基因敲除小鼠血壓降低；更進一步采用小鼠骨髓移植模型和腺相關(guān)病毒內(nèi)皮CD38特異性敲低小鼠模型，確證了內(nèi)皮細胞CD38高表達加速NAD+耗竭導(dǎo)致血壓升高和血管穩(wěn)態(tài)失衡。

進一步，研究者對CD38如何消耗NAD+進行了研究。CD38在細胞中有3種形式(II型跨膜、III型跨膜和可溶性形式)，其中具有胞外NAD+水解酶活性的II型跨膜是其主要形式。研究者發(fā)現(xiàn)，CD38的胞外段活性可以消耗細胞外的NMN，從而影響NMN進入細胞內(nèi)以合成NAD+；而CD38全段抑制劑(78c)及胞外段抑制劑(isatuximab)均能逆轉(zhuǎn)NAD+水平的降低，表明CD38的胞外段活性升高是導(dǎo)致高血壓NAD+水平降低的關(guān)鍵位點。

 

高血壓是一種慢性炎癥性疾病，大量證據(jù)表明血管壁巨噬細胞浸潤和炎癥因子釋放促進了高血壓的發(fā)展。因此，研究者探討了巨噬細胞與內(nèi)皮細胞相互作用是否促進了CD38表達升高。結(jié)果證實，高血壓血管中巨噬細胞浸潤增加，同時巨噬細胞IL-1β分泌增多，后者激活了內(nèi)皮細胞JAK1/STAT1信號通路，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞CD38表達增加，而抑制JAK1/STAT1信號減弱了IL-1β對CD38表達的影響。結(jié)果表明，巨噬細胞分泌IL-1β激活內(nèi)皮細胞JAK1/STAT1信號通路是CD38高表達的分子調(diào)控機制。

綜上所述，該研究首次揭示NAD+在調(diào)控血壓升高和維護血管穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用；率先報道高血壓CD38激活導(dǎo)致NAD+耗竭；闡明巨噬細胞與內(nèi)皮細胞互作激活炎癥信號級聯(lián)反應(yīng)促進CD38高表達的分子機制；證實提升NAD+水平是治療高血壓的新策略。總的來說，該研究首次提出血管衰老與高血壓管理的新線索，靶向血管衰老干預(yù)有望作為全新理念拓展高血壓治療的新窗口，研究結(jié)果對推動衰老相關(guān)疾病的治療具有重要意義。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院陶軍教授、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院/中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣西醫(yī)院夏文豪教授、中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院黃輝教授為共同通訊作者，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院丘雨旻博士、徐詩岳副教授、陳曦碩士、吳杏副教授為本文共同第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和國家重點研發(fā)計劃等多個項目的支持。（原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01577-3）（來源：論道心血管）